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SEROTONINA Este artigo tem dois objetivos bem distintos: para os leitores não médicos ele objetiva informar sobre a Serotonina, já que esse neurotransmissor está intimamente relacionado aos transtornos depressivos (afetivos), e de tal forma que, atualmente, sempre que quizermos saber de Depressão temos que saber de Serotonina. Em segundo, tem um objetivo dirigido aos médicos e estudantes da área, com informações mais técnica e atualizada. Para que um tipo de descrição não atrapalhe a outra, o texto para médicos, farmacêuticos, bioquímicos e estudantes fica na coluna da direita em preto e o material para o público geral à esquerda em marrom.
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Para público em geral A Serotonina é uma substância chamada de neurotransmissor, a qual existe naturalmente em nosso cérebro e serve para conduzir a transmissão de um impulso de uma célula nervosa (neurônio) para outra. Embora, certamente, a Serotonina não seja a única responsável pela depressão, atualmente ela está intimamente relacionada aos transtornos do humor, ou transtornos afetivos, e a maioria dos medicamentos chamados antidepressivos agem produzindo um aumento da disponibilidade dessa substância (tornam ela mais disponível) no espaço entre um neurônio e outro.
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Para profissionais da área A 5-hidroxitriptamina ou serotonina (5-HT) é uma indolamina produto da hidroxilação e carboxilação do aminoácido L-Triptofano na seguinte seqüência bioquímica: L-Triptofano- L-50H Triptofano - 5-OHTriptamina ou Serotonina. A Serotonina tem um efeito inibidor da conduta juntamente com um efeito modulador geral da atividade psíquica. Assim sendo, a 5-HT influi sobre quase todas as funções cerebrais, inibindo-a de forma direta ou estimulando o sistema GABA. É dessa forma que a Serotonina regula o humor, o sono, a atividade sexual, o apetite, o ritmo circadiano, as funções neuroendócrinas, temperatura corporal, sensibilidade à dor, atividade motora e funções cognitivas.
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No Humor e Ansiedade Para se ter uma noção da influência bioquímica sobre o estado afetivo das pessoas, basta lembrar dos efeitos da cocaína, por exemplo. Trata-se de um produto químico atuando sobre o cérebro e capaz de produzir grande sensação de alegria, ou seja, proporciona um estado emocional através de uma alteração química. Outros produtos químicos, ou a falta deles, também podem proporcionar alterações emocionais. Pensando nisso, em meados desse século a medicina começou a suspeitar ser muito provável a existência de substâncias químicas atuando no metabolismo cerebral capazes de proporcionar o estado depressivo. Isso resultou, nos conhecimentos atuais dos neurotransmissores e neuroreceptores, muitíssimo relacionados à atividade cerebral. Alguns desses neurotransmissores, notadamente a serotonina, noradrenalina e dopamina, estão muito associados ao estado afetivo das pessoas. Assim sendo, hoje em dia é mais correto acreditar que o deprimido não é apenas uma pessoa triste, aliás, alguns deprimidos nem tristes ficam. É mais acertado acreditar nos deprimidos como pessoas que apresenta um transtorno da afetividade, concomitante ou proporcionado por uma alteração nos neurotransmissores e neuroreceptores. Algumas pesquisas que procuraram embasar a teoria de que a depressão seria conseqüente à baixos níveis da Serotonina. Inclusive observou-se que as pessoas submetidas à dieta com baixos teores de Triptofano, uma substância (amino-ácido) precursora da Serotonina, desenvolviam um quadro depressivo moderado. Também foram realizados testes em pacientes gravemente deprimidos, bem como em pacientes suicidas, e constatou-se também baixíssimos níveis da Serotonina no líquido espinhal dessas pessoas. Existe um teste (entrevista) internacional para avaliação do grau de depressão chamado teste de Hamilton. Pois bem, este teste mostra altas pontuações (sugerindo maior depressão) em pessoas com dosagem menor de triptofano (o precursos da Serotonina). Essas pesquisas abrem a possibilidade de se utilizar o triptofano como coadjuvante no tratamento de pacientes deprimidos, coisa que já vem sendo feita por muitos psiquiatras. Também os Transtornos da Ansiedade, principalmente o Transtorno Obsessivo-Compulsivo e o Transtorno do Pânico, estariam relacionados à Serotonina, tanto assim que o tratamento para ambos também é realizado às custas de antidepressivos que aumentam a disponibilidade de Serotonina. Nesses estados ansioso, também a noradrenalina, um outro neurotransmissor estaria diminuído. A ação terapêutica das drogas antidepressivas tem lugar no Sistema Límbico, o principal centro cerebral das emoções. Este efeito terapêutico é conseqüência de um aumento funcional dos neurotransmissores na fenda sináptica (espaço entre um neurônio e outro), principalmente da Norepinefrina (NE) e/ou da Serotonina (5HT) e/ou da dopamina (DO), bem como alteração no número e sensibilidade dos neuroreceptores. O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica pode se dar através do bloqueio da recaptação desses neurotransmissores no neurônio pré-sináptico (neurônio anterior) ou ainda, através da inibição da Monoaminaoxidase (MAO), a enzima responsável pela inativação destes neurotransmissores. Será, portanto, os sistemas noradrenérgico, serotoninérgico e dopaminérgico do Sistema Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos transtornos da afetividade. A constatação do envolvimento dos receptores 5HT, conhecidamente implicados na Depressão, e também na sintomatologia da Ansiedade, parece ser um importante ponto de partida para a identidade terapêutica dos dois fenômenos psíquicos como tendo uma raíz comum (Bromidge e cols, 1998, Kennett e cols, 1997), seja em relação às causas dos dois transtornos, seja do ponto de vista do tratamento dos dois transtornos com antidepressivos.
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No Humor e Ansiedade Algumas pesquisas que procuraram embasar a teoria da depressão como dependendo de baixos níveis de Serotonina, tomaram como ponto de partida o fato de uma dieta suficientemente livre de Triptofano, a ponto de produzir um pico plasmático muito baixo deste aminoácido, resultava num estado depressivo moderado (Charney). O Triptofano, como vimos, é um precursor natural da Serotonina. Aminoácidos neutros, tais como a Tirosina, Fenilalanina, Leucina, Isoleucina e Valina competem com o Triptofano no transporte através da barreira hematoencefálica. Em pacientes com depressão grave (anteriormente depressão endógena) se constata diminuição do Triptofano plasmático livre, e isso resulta num quociente Triptofano/Amino Ácido Neutro, geralmente diminuído. Este quociente é, então, inversamente proporcional ao escore obtido pelos pacientes na Escala de Hamilton para Depressão (De Meyer). Quanto mais deprimido, menor o quociente, ou seja, quanto mais deprimido, menor a proporção de Triptofano em relação aos aminoácidos livres. Quando essa relação está baixa, terapeuticamente significa que pode haver uma boa resposta da depressão à administração de Triptofano por via oral (Moller). Embora o Triptofano possa ser dosado em todos tecidos corporais, só adquire significado a concentração no líquido cefalorraquidiano (LCR). Esse precursor da Serotonina se encontra diminuído na depressão endógena ansiosa, sendo um importante indicador do risco de suicídio, e em alguns casos, de depressão grave com sintomas psicóticos. O resultado dos receptores serotoninérgicos centrais que mediam a resposta ao estímulo pré-sináptico se infere da dosagem da capacidade de união (B max) e da velocidade de dissociação destes receptores na plaqueta periférica (Kd = V max). Tanto nos pacientes com depressão grave quanto naqueles em crise de mania a recaptação de Serotonina está diminuída devido à diminuição da velocidade de dissociação dos receptores plaquetários periféricos (V max) (Meltzer). Este estado alterado dos receptores plaquetários se normaliza com o tratamento à base de lítio, o qual é capaz de aumentar V max. Há uma infinidade de provas neuroendócrinas utilizadas para avaliar a função serotoninérgica. Todas se baseiam na medição de um determinado hormônio pré e pós administração do precursor ou de um agonista da Serotonina. A injeção endovenosa, por exemplo, de 100 mg/kg. de L-Triptofano diminui a prolactina sérica em pacientes depressivos graves (Heninger). Esta prova se normaliza com o tratamento com antidepressivos, do tipo desipramina ou amitriptilina (Charney). Também a administração de Triptofano por via oral diminui a prolactina e o hormônio de crescimento em pacientes depressivos não medicados (Koyama). Isto responderia a uma sub-sensibilidade de receptores, já que esta resposta não seria bloqueada pelo antagonista serotoninérgico ciproheptadina (Cowen). A resposta da prolactina também está diminuída depois da administração de fenfluramina, um agonista da Serotonina. Tal resposta é bloqueada por ciproheptadina e normalizada por lítio. Finalmente, a administração de 200 mg de DL hidroxitriptofano por via oral, pode aumentar os níveis séricos de cortisol em pacientes depressivos graves (endógenos) e maníacos não medicados. Igual resultado se obtém medindo o ACTH plasmático, mas não se acham diferenças em se medindo a Serotonina plasmática no LCR. Isso se deve a uma hipersensibilidade de receptores serotoninérgicos (no ser humano os tipos responsáveis pelo sistema são o 5HT1A y 5HT2). Esta resposta se normaliza com tricíclicos, mas não se normaliza com lítio (Meltzer, Koyama). Varias pesquisas têm sugerido também a participação dos mecanismos serotoninérgicos nos Transtornos de Ansiedade, particularmente nas crises de Ansiedade Generalizada. Esta participação seria um complemento da atividade noradrenérgica, como sugerem evidências neuroquímicas e farmacológicas. Por um lado os neurônios noradrenérgicas do Locus Ceruleus receberiam um input inibitório de fibras originadas nos núcleos serotoninérgicos da rafe, input que teria a função de modular as respostas de alarme mediadas pelo Locus Ceruleus no Ataque de Pânico. Por outro lado a evidência clínica surge do fato que as principais drogas efetivas no Ataque de Pânico, como a imipramina, por exemplo, não só têm ação a nível da recaptação de noradrenalina, senão também sobre a recaptação de 5-HT. De fato, durante muito tempo se pensou que os receptores plaquetários para a imipramina, estavam associados à recaptação da Serotonina. Existe bastante bibliografia sobre a ação terapêutica nos Transtornos de Ansiedade, de drogas com ação seletiva sobre a recaptação de serotonina, como a Fluvoxamina, por exemplo (Den Boer). Por outra parte são já clássicos os trabalhos de Yaryura-Tobías sobre os transtornos serotoninérgicos e a eficácia terapêutica da
clorimipramina, um potente inibidor da recaptação da 5-HT, nos quadros do Transtorno Obsessivo-Compulsivo. |
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No Sono Os baixos níveis de Serotonina estão relacionados com alterações do sono, tão comuns em pacientes ansiosos e deprimidos. Essas alterações do sono, normalmente através da insônia, deve-se ao desequilíbrio entre a Serotonina e um outro neurotransmissor, a acetilcolina. O tratamento com antidepressivos pode melhorar o desempenho do sono, embora em alguns casos possa haver insônia. Outro efeito que pode ser muito útil dos antidepressivos é em relação ao tratamento de pessoas dependentes de medicamentos hipnóticos (para dormir), já que estes proporcionam um certo desequilíbrio na acetilcolina.
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No Sono A Serotonina é a mediadora responsável pelas fases III e IV do sono. Origina-se nas células da rafe bulbo-pontino com via ascendente à córtex. A diminuição da latência da fase REM (rapid eyes moviment) do sono, indiscutível ocorrência da depressão unipolar e no transtorno obsesivo-compulsivo se deve ao desequilíbrio entre a Serotonina e acetilcolina. Os antidepressivos recaptadores de Serotonina servem para restabelecer a chamada arquitetura do sono dos pacientes depressivos, ansiosos e até dos dependentes de hipnóticos (Lehkuniec).
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Na Atividade Sexual Tendo em vista a ação da Serotonina na diminuição da liberação de estimulantes da produção de hormônios pela hipófise, ou seja, quanto mais serotonina menos hormônio sexual, alguns antidepressivos que aumentam a Serotonina acabam por diminuir a atividade sexual. |
Na Atividade Sexual A Serotonina apresenta um efeito inibitório sobre a liberação hipotâlamica de gonadotrofinas com a conseqüente diminuição da resposta sexual normal. A diminuição farmacológica da 5-HT, seja diretamente através de medicamentos, ou por competitividade aminérgica, facilita a conduta sexual. |
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No Apetite A vontade de comer doces e a sensação de já estar satisfeito com o que comeu (saciedade) dependem de uma região cerebral localizada no hipotálamo. Com taxas normais de Serotonina a pessoa sente-se satisfeita com mais facilidade e tem maior controle na vontade de comer doce. Havendo diminuição da Serotonina, como ocorre na depressão, a pessoa pode Ter uma tendência ao ganho de peso. É por isso que medicamentos que aumentam a Serotonina estão sendo cada vez mais utilizados nas dietas para perda de peso. Um desses medicamentos é a fluoxetina, a qual, além de tratar a depressão, aumentando a Serotonina, também proporciona maior controle da fome (notadamente para doces).
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No Apetite A Serotonina é o principal mediador inibitório do núcleo hipotâlamico ventro-medial, o qual tem como uma das funções, regular a ingestão de comida e saciedade. Este efeito hipotâlamico ventro-medial é altamente específico apenas para os hidratos de carbono, necessitando de outros co-fatores centrais e periféricos para agir sobre os outros alimentos, como as proteínas e lípides. Portanto, na presença de Serotonina a pessoa sacia-se mais facilmente e inibe mais facilmente a ingestão de açúcares. Assim, se por um lado a baixa de Serotonina resulta em ganho de peso, o excesso de Serotonina, por outro lado, produz anorexia (Blundell). Apesar disso, os agonistas da Serotonina com ação direta sobre os receptores serotoninérgicos 5-HT1A (8-OH-DPAT) produzem hiperfagia por estímulo dos auto-receptores, diminuindo a liberação de Serotonina. Este pode ser o mecanismo responsável pela anorexia que se observa em alguns casos de depressão ou da Anorexia Nervosa (López-Mato).
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Outros Também na regulação geral do organismo a Serotonina tem um papel importante. A temperatura corporal, por exemplo, controlada que é no Sistema Nervoso Central (SNC) recebe uma influência muito grande dos níveis de Serotonina. Isso talvez possa explicar porque algumas pessoas têm febre de origem emocional, predominantemente as crianças. Também interfere no limite da sensação de dor. Algumas doenças caracterizadas por dores de tratamento difícil podem ser muito beneficiadas com medicamentos que aumentam a Serotonina. É o caso, por exemplo, da enxaqueca, das lombalgias (dores nas costas) e outros quadros de dor inespecífica.
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Outros Ritmo circadiano e funções neuroendócrinas
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Para profissionais da área O efeito da Serotonina nos quadros depressivos é avaliado pela observação de respostas neuroendócrinas diminuídas mediante a administração de agonistas da transmissão serotoninérgica, por estudos de depleção de Triptofano na dieta e por diminuição dos receptores imipramínicos nas plaquetas. Vários grupos de investigadores trabalham no isolamento e clonagem dos genes responsáveis pelas distintas partes da neurotransmissão serotoninérgica. Assim se tem descoberto e reproduzido diferentes tipos de receptores cujo estudo explica e discrimina as diversas funções deste neurotransmissor (Nemeroff). Atualmente podemos descrever os seguintes tipos de receptores (Ciaranello, Charney , Fuller , Linnoila). Receptores da Serotonina
Os antagonistas da Serotonina podem atuar como antipsicóticos, como é o caso da Ritanserina, ou como antidepressivos, como a Clorgilina, por exemplo. As principais indicações desses antagonistas são: esquizofrenia, ansiedade, enxaqueca, hipertensão arterial, trombose e alterações circulatórias. Alguns são ainda úteis na drogadição, vômitos e enjôo, arritmias cardíacas e transtornos neurovegetativos (Fuller). As características bioquímicas mais importantes da depressão psicótica são o aumento da atividade serotoninérgica e dopaminérgica, corroboradas pelo aumento do receptor A5H1A e do ácido homovanílico (AHV). Observa-se também aumento da cortisona, teste de supressão com dexametasona não supressor, diminuição da latência e porcentagem da fase REM do sono, aumento do número de despertares, aumento de atividade da monoamina-oxidase (MAO) plaquetária e diminuição da atividade beta-hidroxilasa. Podemos ainda falar num aumento discreto e reversível do volume ventricular por edema secundário ao aumento da cortisona (Schatzberg). Nos Transtornos obsessivo-compulsivos e outros quadros de ansiedade, a transmissão serotoninérgica se encontra diminuída, e isso também se relaciona com hipoglicemia e alterações dos ritmos circadianos, podendo resultar ainda em condutas impulsivas, agressivas e disfóricas (Yaryura-Tobías, Ciprian-Ollivier, Boullosa, Dominguez , Linnoila). Finalmente as alterações serotoninérgicas qualitativas da esquizofrenia se traduzen pela produção de substâncias resultantes da metilação anormal (Bufotenina, O-Metilbufotenina e NN-Dimetiltriptamina). O aumento da produção destas substâncias, as quais em condições normais parecem atuar na função onírica, é postulado como causador das alterações patológicas da percepção nas esquizofrenias processuais, sintomáticas ou reativas (Ciprian-Ollivier).
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